Plan du cours
Chapitres
Un parcours guidé en pharmacométrie. Chaque chapitre associe un récit défilant, une visualisation interactive et un court point de contrôle.
Découvrir la PK/PD en partant de zéro
Un parcours guidé en douze étapes, de la dose et de la concentration jusqu'à la variabilité, l'effet et l'individualisation bayésienne.
Pharmacométrie fondamentale
Du devenir du médicament dans l'organisme à la clairance, la variabilité et l'individualisation.
Parcours, progression et exercices
- 01
Pourquoi la pharmacométrie ?
PK vs PD, ADME, et pourquoi une même dose ne convient pas à tout le monde.
- 02
NCA vs PopPK vs PBPK
Trois manières d'apprendre à partir des données concentration-temps.
- 03
Micro ou macro : deux écritures d'un même modèle
Le même modèle compartimental s'écrit en constantes de vitesse (ke, k12, k21) ou en clairances et volumes (CL, Q, V). Pourquoi on choisit CL/V.
- 04
Clairance et volume
Le modèle à un compartiment : CL comme un débit, V comme un espace — et la demi-vie comme une simple conséquence des deux.
- 05
Voie orale, Ka et temps de latence
Pourquoi une courbe orale monte avant de redescendre.
- 06
Les voies d'absorption & la biodisponibilité
IV, orale, sous-cutanée, transdermique, inhalée : chaque voie façonne la courbe et la biodisponibilité — et sans référence IV, F n'est pas identifiable.
- 07
Doses répétées et état d'équilibre
Accumulation, concentration à l'équilibre (Css), temps pour l'atteindre et dose de charge — en doses répétées comme en perfusion.
- 08
Perfusion IV et cinétique d'ordre 0
Une entrée à débit constant (ordre 0) qui construit un plateau : Css = R0/CL.
- 09
Modèles parent/métabolite
Modéliser un médicament et son métabolite : formation, élimination, et qui limite la cinétique.
- 10
IIV, IOV et erreur résiduelle
Séparer différences entre patients, différences entre occasions et bruit de mesure.
- 11
L'erreur résiduelle
Ce qui reste entre la prédiction individuelle et l'observation : erreur additive, proportionnelle, combinée.
- 12
Covariables et allométrie
Comment le poids, la fonction rénale et d'autres covariables expliquent une part de la variabilité.
- 13
PK/PD : Emax et turnover
Relier concentration et effet : saturation, pente et délais.
- 14
Outils et estimation
Ce que cherchent vraiment NONMEM, Monolix, nlmixr2, FOCE-I et SAEM.
- 15
PK de population : paramétrique ou non paramétrique ?
Deux façons d'estimer la distribution des paramètres individuels, sans changer nécessairement le modèle PK.
- 16
Modélisation non paramétrique avec Pmetrics
Construire, compiler et ajuster un premier modèle NPAG avec Pmetrics en R.
- 17
Diagnostics et VPC
Comment vérifier qu'un modèle est utile, pas seulement ajusté.
- 18
Raisonnement bayésien, EBE et shrinkage
Comment les estimations individuelles empruntent de la force à la population.
- 19
Suivi thérapeutique (TDM)
Comment les modèles soutiennent l'ajustement de dose individuel sans remplacer le clinicien.
Mathématiques
La boîte à outils : équations différentielles, vraisemblance, statistiques, matrice de Fisher et copules.
Parcours, progression et exercices
- 01
Équations différentielles et exponentielles
Pourquoi dA/dt = −k·A donne une décroissance exponentielle — la brique de tout modèle PK.
- 02
Régression, vraisemblance et estimation
Des moindres carrés à la vraisemblance : comment on ajuste un modèle à des données.
- 03
Estimation bayésienne
Combiner une connaissance a priori et des données : le théorème de Bayes, du prior au posterior.
- 04
Statistiques utilisées en pharmacométrie
Distributions, variance, intervalles de confiance, tests et p-values : le langage statistique du domaine.
- 05
Matrice d'information de Fisher et design optimal
Combien d'information un protocole apporte-t-il ? La FIM relie design, précision et nombre de prélèvements.
- 06
Copules et covariables corrélées
Séparer les lois marginales de leur dépendance : simuler des covariables réalistes avec les copules.
- 07
Construction du modèle de covariables
Expliquer la variabilité : allométrie, centrage, sélection pas-à-pas (SCM) et approches modernes.
Analyse non-compartimentale
Lire les données sans modèle : AUC, clairance, demi-vie et biodisponibilité.
Parcours, progression et exercices
- 01
Principes de l'analyse non-compartimentale
Estimer l'exposition sans supposer de structure : les hypothèses et la portée de la NCA.
- 02
AUC : trapèzes, extrapolation et λz
Calculer l'aire sous la courbe pas à pas : trapèzes linéaires/log, pente terminale et extrapolation.
- 03
Paramètres dérivés : CL, Vz, Vss, MRT
De l'AUC aux paramètres : clairance, volumes de distribution et temps de séjour moyen.
- 04
NCA après voie orale : Cmax, Tmax, F
Lire l'absorption sans modèle : pic, temps du pic, biodisponibilité absolue et relative.
PBPK
Modèles physiologiques : organes, débits sanguins, coefficients de partage et IVIVE.
Parcours, progression et exercices
- 01
Principes de la PBPK
Construire un modèle à partir de la physiologie : organes, débits sanguins et bilans de masse.
- 02
Distribution tissulaire et coefficients de partage
Pourquoi une molécule s'accumule dans certains tissus : Kp, liaison protéique et lipophilie.
- 03
Absorption orale et premier passage en PBPK
Du comprimé à la veine porte : dissolution, perméabilité, transit et effet de premier passage.
- 04
IVIVE, interactions et populations spéciales
À quoi sert la PBPK : relier la clairance in vitro à l'in vivo et soutenir l'évaluation des DDI et des populations spéciales.
Pharmacodynamie
Les modèles PD en détail : effet direct, réponse indirecte, effet-compartiment, tolérance et survie (OS/PFS).
Parcours, progression et exercices
- 01
Modèles à effet direct : Emax et Hill
Quand l'effet suit la concentration sans délai : linéaire, log-linéaire, Emax et sigmoïde de Hill.
- 02
Modèles de réponse indirecte (turnover)
Quand le médicament agit sur la production ou la dégradation d'une réponse : les quatre modèles de Dayneka.
- 03
Compartiment d'effet (Sheiner) et hystérésis
Relier concentration et effet quand l'effet est décalé dans le temps : le modèle à compartiment d'effet.
- 04
Tolérance, rebond et modèles précurseur
Quand l'effet s'épuise ou rebondit : tolérance, modèles à médiateur antagoniste et pool de précurseurs.
- 05
Études de survie : OS, PFS et time-to-event
Modéliser le temps jusqu'à un événement : hasard, survie, Kaplan-Meier, censure et modèles paramétriques.
Covariables
Effets fixes et ETA, groupes, physiologie et apprentissage symbolique : de la relation au code.
Parcours, progression et exercices
- 01
Covariables : effets fixes, ETA et transformations
Séparer la relation systématique au patient et la variabilité interindividuelle restante.
- 02
Covariables catégorielles, paliers et clusters
Distinguer catégories observées, seuils imposés et sous-populations latentes.
- 03
Covariables physiologiques : allométrie, Hill et PBPK
Décrire taille, maturation et fonction d’organe au-delà d’une exponentielle.
- 04
Des réseaux neuronaux aux covariables symboliques
Apprendre une relation non linéaire puis proposer une équation interprétable.
- 05
Implémenter et valider un modèle de covariables
Un exemple reproductible mrgsolve et Monolix, avec unités, OMEGA, covariables temporelles et contrôles.
Oncologie
Croissance tumorale, relation exposition–réponse, myélosuppression et modèles joints de survie.
Parcours, progression et exercices
- 01
Croissance tumorale et modèles joints
Modéliser la taille tumorale (Claret), la relier à l'exposition, puis à la survie via un modèle joint.
- 02
Toxicité hématologique : le modèle de Friberg
Modéliser la neutropénie chimio-induite : prolifération, maturation et rétrocontrôle.
- 03
Catalogue des modèles en oncologie
Panorama des modèles usuels : croissance tumorale, résistance, toxicité et liens à la survie.
Infectiologie
Indices PK/PD des anti-infectieux et suivi thérapeutique des antibiotiques.
Parcours, progression et exercices
- 01
Indices PK/PD des anti-infectieux
T>MIC, Cmax/MIC, AUC/MIC : la forme de l'exposition relative à la CMI décide de l'efficacité.
- 02
TDM des antibiotiques
Vancomycine, aminosides, bêta-lactamines en réanimation : mesurer, estimer l'AUC, ajuster.
- 03
Dynamique virale et modèles d'infection
Modéliser la charge virale sous traitement : cellules cibles, décroissance biphasique et efficacité.
Anticorps monoclonaux
La PK particulière des anticorps, la disposition médiée par la cible (TMDD) et l'immunogénicité (ADA).
Parcours, progression et exercices
- 01
PK des anticorps monoclonaux
Grosses protéines, petit volume, clairance lente : pourquoi les anticorps ne suivent pas les règles des petites molécules.
- 02
TMDD — disposition médiée par la cible
Quand se lier à sa cible devient une voie d'élimination : la PK non linéaire des biothérapies.
- 03
Immunogénicité : les anticorps anti-médicament (ADA)
Quand le système immunitaire attaque le médicament : formation d'ADA, impact sur la PK et l'efficacité.
IA en pharmacométrie
Modèles grey-box, Neural ODE et apprentissage automatique, avec validation et incertitude.
Parcours, progression et exercices
- 01
Modèles grey-box et Neural ODE
Là où l'apprentissage automatique peut aider sans remplacer la pharmacologie.
- 02
Machine learning pour le TDM
Estimer l'exposition (AUC) à partir de quelques prélèvements par apprentissage automatique.
- 03
Arbres de décision et forêts aléatoires
De l'arbre unique (des marches) à la forêt aléatoire (une moyenne robuste) : les briques du ML tabulaire.
- 04
Gradient boosting : XGBoost et CatBoost
Additionner de petits arbres qui corrigent les erreurs du précédent : les modèles qui gagnent sur données tabulaires.
- 05
Machines à vecteurs de support (SVM)
Séparer deux classes avec la marge la plus large possible, et courber la frontière par le kernel trick.
- 06
Sélection de variables : VSURF et OrdinalForest
Choisir les covariables qui comptent vraiment — et gérer une réponse ordinale — avec les forêts aléatoires.
- 07
Grands modèles de langage (LLM)
Transformers, attention et prédiction du mot suivant : ce que sont — et ne sont pas — les LLM.
- 08
Sous-groupes cachés : clustering, PCA et RMT
Découvrir des phénotypes dans les paramètres individuels — clustering (k-means/kNN), réduction de dimension (PCA) et tri signal/bruit (RMT).
Validation de modèle
Le modèle est-il fiable ? Précision (RSE), graphiques diagnostiques, NPDE, VPC et bootstrap.
Parcours, progression et exercices
- 01
Diagnostics numériques : OFV, AIC, BIC, χ²
Comparer deux modèles objectivement : fonction objective, test du rapport de vraisemblance et critères pénalisés.
- 02
Graphiques diagnostiques (GOF)
Lire un modèle à l'œil : observations vs prédictions, résidus CWRES et détection des biais.
- 03
Incertitude des paramètres : RSE et bootstrap
Quelle confiance accorder aux estimations ? Erreurs standards relatives, matrice de covariance et bootstrap.
- 04
NPDE : résidus par simulation
Des résidus attendus proches d'une loi normale standard sous les hypothèses du modèle : les NPDE, diagnostic par simulation.
- 05
VPC et pcVPC : le test prédictif visuel
Le modèle reproduit-il la réalité ? Comparer les percentiles observés aux percentiles simulés.
- 06
Le shrinkage : quand les EBE trompent
Pourquoi les estimations individuelles se replient vers la population — et ce que cela invalide.
- 07
Panorama des graphiques diagnostiques (GoF)
Lire chaque graphique de qualité d'ajustement — bon vs mauvais modèle — d'un coup d'œil.
- 08
Cas pratique : lire les GoF et améliorer le modèle
Chaque motif de résidus (U, U inversé, trompette, pente) oriente vers des hypothèses de correction.
Interprétation et essais cliniques
Du modèle à la décision : première dose (MABEL), simulation d'essais et interprétation.
Parcours, progression et exercices
- 01
Première dose chez l'homme : MABEL et NOAEL
Choisir une dose de départ sûre : du NOAEL animal au MABEL fondé sur la pharmacologie.
- 02
Simulation d'essais cliniques
Tester un essai avant de le faire : populations virtuelles, schémas posologiques et caractéristiques opératoires.
- 03
Interpréter un modèle : effets de covariables
Du paramètre à la décision : lire les effets de covariables, les forest plots et leur pertinence clinique.
- 04
Recherche de dose et designs adaptatifs
Trouver la bonne dose efficacement : approches fondées sur le modèle, MCP-Mod et analyses intermédiaires.
Outils & logiciels
Ce qui est commun à tous les outils : algorithmes d'estimation, simulation et dosage de précision.
Parcours, progression et exercices
- 01
Les algorithmes d'estimation : FOCE et SAEM
Pourquoi la vraisemblance des modèles à effets mixtes est difficile, et comment FOCE et SAEM la résolvent.
- 02
Simulation : mrgsolve & rxode2
Générer rapidement des profils, des VPC et des essais virtuels à partir d'un modèle.
- 03
TDM bayésien en pratique : mapbayr
Passer du modèle au patient : estimation MAP et ajustement de dose individuel, avec mapbayr.
- 04
L'erreur résiduelle en MIPD : un levier caché
En dosage de précision, l'erreur résiduelle n'est pas une constante figée : elle arbitre le poids des données du patient face au modèle de population.
NONMEM
Le standard historique : control stream, blocs $PK/$ERROR, FOCE-I et le dossier réglementaire.
Parcours, progression et exercices
- 01
NONMEM — l'ancêtre
Le logiciel historique de la pharmacométrie : fichiers de contrôle, FOCE, et statut réglementaire.
- 02
NONMEM — le modèle structural
Le control stream bloc par bloc : les ADVAN pré-programmés contre un système d'EDO écrit à la main, le choix du TRANS, et la mise à l'échelle.
- 03
NONMEM — ETA, OMEGA et variabilité
Comment NONMEM code la variabilité : les ETA log-normaux, les blocs OMEGA diagonaux ou pleins, l'IOV par etas répétés, et la lecture du shrinkage.
- 04
NONMEM — le bloc ERROR et les données sous la LOQ
Écrire le bloc ERROR : additive, proportionnelle, combinée ; régler SIGMA, traiter les données censurées (M1-M7) et lire WRES, CWRES et IWRES.
- 05
Le moteur de NONMEM — FOCE-I décortiqué
Ce que calcule vraiment la ligne ESTIMATION : linéarisation de Taylor autour des EBE, rôle de INTER, nature de l'OFV et lecture des statuts de terminaison.
- 06
NONMEM — pour aller plus loin
Distributions logit et normale, information a priori, MU-referencing, écosystème PsN/Xpose/Pirana et simulation.
Monolix
Le workflow graphique : le langage mlxtran, le moteur SAEM et les diagnostics intégrés.
Parcours, progression et exercices
- 01
Monolix — interface, mlxtran & SAEM
Le logiciel « au clic » : interface graphique, langage mlxtran et moteur SAEM avec diagnostics intégrés.
- 02
Monolix — le modèle structural en mlxtran
Le bloc [LONGITUDINAL] : bibliothèque pkmodel() ou EDO écrites à la main, conditions initiales, t0 et routage de la dose.
- 03
Monolix — le bloc INDIVIDUAL, omega et covariables
Le modèle statistique en mlxtran : distributions logNormal, normal et logitNormal, corrélations entre effets aléatoires, IOV par niveau de variabilité, covariables et lecture du shrinkage.
- 04
Monolix — le modèle d'erreur résiduelle et la censure
Le bloc DEFINITION : errorModel constant, proportional, combined1 et combined2, le rôle de distribution, la censure BLQ native et la lecture des IWRES.
- 05
Monolix — le moteur SAEM
Pourquoi une approximation stochastique de l'EM plutôt qu'une linéarisation : les deux phases, la vraisemblance calculée à part, et ce que convergence veut dire ici.
- 06
Monolix — pour aller plus loin
Distributions bornées logit et probit, auto-initialisation, tests automatiques de covariables, MonolixSuite et export NONMEM.
nlmixr2
L'open source en R : la syntaxe ini/model, le moteur rxode2, FOCEI et SAEM dans un seul script.
Parcours, progression et exercices
- 01
nlmixr2 — l'open source (R)
Estimer en R avec plusieurs familles d'estimateurs, le moteur rxode2 et l'écosystème R.
- 02
nlmixr2 — le modèle structural en R
La fonction R à deux blocs : ini({}) pour les nombres, model({}) pour les équations, EDO ou linCmt(), et la ligne cp ~ pour l'observation.
- 03
nlmixr2 — ini, model et la variabilité
Le modèle statistique en R : le tilde qui déclare un eta, la convention log-transformée des theta, les blocs de covariance, l'IOV par niveau, les covariables et la lecture de fit$omega et fit$shrink.
- 04
nlmixr2 — le modèle d'erreur résiduelle et le BLQ
Déclarer l'erreur dans model() : add, prop, pow, lnorm et leurs combinaisons ; les valeurs initiales dans ini(), le BLQ par les colonnes CENS et LIMIT, les diagnostics ggPMX et xpose.nlmixr2.
- 05
nlmixr2 — un modèle, plusieurs estimateurs
est = focei, saem, nlme ou posthoc : changer d'algorithme sans toucher au modèle, ce que rxode2 compile derrière, et les conditions nécessaires pour comparer les OFV rendus.
- 06
nlmixr2 — pour aller plus loin
Paramètres bornés avec expit et probitInv, auto-initialisation par NCA, boucler sur des modèles en R, babelmixr2 et la simulation rxode2.