Pourquoi la pharmacométrie ?

Imaginez le médicament comme un lot de blocs qui entre dans une salle de classe.

La PK demande où vont les blocs et combien de temps ils restent :

• absorption : les blocs entrent dans la salle ;
• distribution : ils se répartissent sur les tables et les étagères ;
• métabolisme et élimination : ils sont transformés ou évacués.

La PD demande ce que produit la construction une fois assez de blocs en place : contrôle des symptômes, variation d'un biomarqueur, effet antibactérien… ou toxicité.

Pour un bolus intraveineux dans un modèle à un compartiment, la concentration part de :

Rappelez-vous ce qu'est une concentration : une quantité rapportée à un volume. La concentration de départ, c'est donc la dose divisée par le volume dans lequel elle se dilue — un volume qu'en pharmacométrie on appelle le volume de distribution $V$.

La concentration décroît ensuite à mesure que l'organisme épure le médicament :

Cette décroissance est exponentielle : à la manière d'une suite géométrique, on retire à chaque unité de temps un même pourcentage de ce qui reste — pas une quantité fixe. Pour chiffrer cette vitesse, on dispose de deux mesures équivalentes :

• la clairance $CL$ — un débit épuré, une vitesse rapportée au volume ;
• la constante d'élimination $k_e = CL/V$ — une vitesse pure (par unité de temps).

Mais la mesure la plus parlante de cette décroissance reste la demi-vie $t_{1/2}$ : le temps qu'il faut pour éliminer la moitié du produit.

Deux patients reçoivent la même dose IV.

Le patient A a une clairance de $4\ \text{L/h}$, le patient B de $8\ \text{L/h}$. Si leurs volumes sont proches, B retire les blocs environ deux fois plus vite et aura, en général, une exposition plus basse.

C'est pourquoi la pharmacométrie raisonne sur des paramètres (CL, V) plutôt que sur les seules concentrations observées : les paramètres expliquent pourquoi les courbes diffèrent.

Tous les patients sont différents. On sait aujourd'hui que le « one size fits all » — une même dose pour tous — est hélas faux. Mais ne rangez pas pour autant toutes les différences dans une seule boîte appelée « bruit ».

Une différence entre observations peut venir de sources très distinctes :

• IIV (variabilité inter-individuelle) : les patients sont des bâtisseurs différents ;
• IOV (variabilité inter-occasion) : le même patient change d'une occasion à l'autre ;
• erreur résiduelle : la mesure est imparfaite ;
• biais du modèle : la notice de montage oublie un élément important.

• La PK décrit ce que l'organisme fait au médicament.
• La PD décrit ce que le médicament fait à l'organisme.
• Un modèle pharmacométrique est une notice de montage simplifiée reliant dose, concentration, effet et variabilité.
• Règle de l'étudiant : sachez raconter le mécanisme en mots avant de faire confiance à l'équation.