TMDD — disposition médiée par la cible

Racym Berrah, PharmD PMx Explain Mise à jour : 2026-10-09 Relecture scientifique par l'auteur : 2026-10-09 ORCID

Quand se lier à sa cible devient une voie d'élimination : la PK non linéaire des biothérapies.

01 · Pourquoi ce chapitre

Beaucoup d'anticorps se lient à une cible (récepteur, cytokine). Or cette liaison, suivie de l'internalisation du complexe, constitue une voie d'élimination — c'est la TMDD (target-mediated drug disposition).

Lorsque la liaison à la cible suivie d'internalisation contribue à l'élimination, le résultat canonique est une PK non linéaire, où la clairance apparente dépend de la dose. Toute liaison à une cible ne produit toutefois pas ce profil.

02 · Intuition

À faible concentration, presque tout le médicament trouve une cible libre : la liaison domine, l'élimination est rapide et saturable.

À forte concentration, la cible est saturée : dans le modèle TMDD canonique avec internalisation, la contribution relative de cette voie diminue et la PK se rapproche de la voie linéaire. La clairance apparente peut alors diminuer quand la dose augmente ; ce n'est pas une règle universelle de toute liaison médicament-cible.

03 · La formule décortiquée

Le modèle TMDD (Mager & Jusko, 2001) couple médicament libre $C$ , cible libre $R$ et complexe $RC$ :

\frac{dC}{dt} = -k_{el}C - k_{on}C\cdot R + k_{off}\,RC

\frac{dR}{dt} = k_{syn} - k_{deg}R - k_{on}C\cdot R + k_{off}\,RC,\qquad \frac{dRC}{dt} = k_{on}C\cdot R - (k_{off}+k_{int})RC

Chaque terme se lit :

$C$ , $R$ , $RC$ : concentrations de médicament libre, de cible libre et du complexe ;
$k_{el}$ : élimination non spécifique du médicament (catabolisme, la voie « lente ») ;
$k_{on}$ / $k_{off}$ : vitesses d'association et de dissociation médicament–cible ;
$k_{syn}$ / $k_{deg}$ : synthèse et dégradation de la cible en l'absence de médicament ;
$k_{int}$ : internalisation du complexe (la cible « emporte » le médicament — la voie qui sature).

En pratique, on utilise souvent l'approximation quasi-steady-state (QSS) de ce système (Gibiansky & Gibiansky, 2008), qui le réduit à une forme de type Michaelis-Menten. QSS n'est pas le quasi-équilibre : l'internalisation du complexe compte dans la constante apparente, d'où $K_{ss} = (k_{off}+k_{int})/k_{on}$ .

04 · Exemple concret

Sur un profil concentration–temps en semi-log, la TMDD donne une courbure caractéristique : chute rapide à basse concentration (cible active) puis pente lente (cible saturée).

Dans ce scénario canonique, doubler la dose peut plus que doubler l'exposition parce que la voie médiée par la cible sature.

05 · Piège fréquent

Ne pas extrapoler une PK linéaire d'une dose à l'autre.

06 · À retenir

La liaison à la cible + internalisation = voie d'élimination (TMDD) → PK non linéaire.
Basse [C] : élimination cible rapide, saturable ; forte [C] : cible saturée, PK quasi linéaire.
Dans le TMDD canonique avec élimination du complexe, la clairance apparente peut diminuer quand la dose augmente ; vérifier le mécanisme et les données.
Modèle de Mager & Jusko ; approximations de Michaelis-Menten en pratique.

Point de contrôle

Vérifiez votre compréhension

Q1. Le TMDD (target-mediated drug disposition) produit une PK...

Q2. À forte dose, la cible étant saturée, la PK d'un mAb devient...

Exercices d'entraînement

Activités guidées

Cas en plusieurs étapes combinant calcul, interprétation et raisonnement.

Activité guidée · 10 min · Niveau 2

Saturation d’une voie d’élimination

Calcul · InterprétationÀ commencer

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Berrah R. TMDD — disposition médiée par la cible. PMx Explain, 2026. https://rberrah.github.io/pharmacometrie/chapitres/mab-tmdd/

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