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Chapitre 15

PK de population : paramétrique ou non paramétrique ?

Racym Berrah, PharmD PMx Explain Relecture scientifique par l'auteur : 2026-10-12 ORCID

Deux façons d'estimer la distribution des paramètres individuels, sans changer nécessairement le modèle PK.

01 · Pourquoi ce chapitre

Le mot non paramétrique est souvent mal compris. Ici, il ne signifie ni NCA, ni absence de modèle PK, ni modèle sans paramètres.

Les deux approches peuvent partager exactement les mêmes compartiments, équations différentielles, covariables et modèle d'erreur. Ce qui change surtout est la façon de représenter et d'estimer la distribution jointe des paramètres individuels dans la population.

02 · Intuition

Imaginons que chaque patient possède un couple $(CL_i,V_i)$ .

Une approche paramétrique décrit le nuage avec une famille de distributions et un nombre fini de paramètres, par exemple moyenne, variances et covariance après transformation logarithmique.
Une approche non paramétrique estime des positions possibles dans l'espace $(CL,V)$ et le poids associé à chacune, sans imposer une forme gaussienne à ce nuage.

03 · La formule décortiquée

Dans un modèle paramétrique courant :

\log(\theta_i) \sim \mathcal N(\mu,\Omega)

La forme de la distribution est choisie, puis ses paramètres $(\mu,\Omega)$ sont estimés.

Une estimation non paramétrique de la distribution mélangeante peut s'écrire :

\widehat F = \sum_{k=1}^{K} w_k\,\delta_{\theta_k}, \qquad w_k \ge 0,\quad \sum_k w_k=1

Les $\theta_k$ sont les points de support et les $w_k$ leurs probabilités. Dans les deux cas, on cherche à maximiser une vraisemblance de population :

L(F)=\prod_i \int p(y_i\mid\theta)\,dF(\theta)

04 · Exemple concret

Supposons deux mécanismes d'élimination réellement présents dans une population, produisant deux zones de clairance.

Question	Approche paramétrique	Approche non paramétrique
Distribution initialement envisagée	souvent unimodale après transformation	forme non imposée
Résultat de population	paramètres de la distribution choisie	points de support et poids
Multimodalité	nécessite un modèle de mélange explicite	peut apparaître dans la distribution estimée
Résumé individuel	posterior/MAP ou échantillons	posterior sur les points de support

Une approche non paramétrique peut mieux faire apparaître une asymétrie, un patient atypique ou plusieurs modes. Une approche paramétrique peut être plus parcimonieuse, plus régulière et plus facile à communiquer lorsque son hypothèse de distribution est adéquate.

Le choix doit être comparé sur la stabilité, les diagnostics, la validation externe et la performance pour l'usage prévu, pas sur une préférence de logiciel.

En pratique, une approche non paramétrique est particulièrement informative lorsqu'une forme imposée masque une asymétrie ou une multimodalité reproductible. Une approche paramétrique reste souvent préférable avec peu de données, lorsque la distribution choisie est adéquate ou lorsque la parcimonie et la stabilité priment. « Non paramétrique » ne signifie donc ni sans modèle, ni automatiquement plus flexible au sens utile, ni automatiquement meilleur.

05 · Benchmark à vérité connue

Un benchmark reproductible a utilisé le même modèle IV à un compartiment, la même erreur et les mêmes temps pour trois distributions vraies de clairance. Le modèle de population est ajusté sur 90 sujets ; chez 180 sujets indépendants, la concentration à 1 h actualise la distribution individuelle avant de prédire celle à 8 h. NPAG est lancé avec deux graines et 40 ou 80 points initiaux.

Le comparateur paramétrique est une estimation marginale log-normale dédiée à ce benchmark ; il ne s'agit pas d'un run FOCEI ou SAEM d'un logiciel concurrent. Le benchmark compare donc une hypothèse log-normale à une représentation NPAG dans un même problème synthétique, et non « Pmetrics contre les autres logiciels ».

Distribution vraie	Méthode	Log-vraisemblance prédictive moyenne	Biais (mg/L)	RMSE (mg/L)	MAE (mg/L)	Couverture 90 %
Log-normale	Paramétrique	-0,214	0,032	0,282	0,226	91,7 %
Log-normale	NPAG	-0,201	0,008	0,281	0,223	90,0 %
Asymétrique	Paramétrique	-0,526	0,051	0,361	0,282	83,9 %
Asymétrique	NPAG	-0,416	0,027	0,357	0,280	86,7 %
Bimodale	Paramétrique	-0,515	0,042	0,454	0,378	87,2 %
Bimodale	NPAG	-0,121	0,031	0,455	0,361	87,8 %

Dans le contrôle log-normal, les RMSE sont pratiquement identiques : NPAG n'est pas nécessairement meilleur. Dans le scénario bimodal, il améliore nettement la vraisemblance prédictive et la MAE, mais pas la RMSE. Les deux initialisations NPAG donnent les mêmes métriques arrondies malgré un nombre final de points différent. Ces résultats sont conditionnels à ce modèle, ce dessin et cette erreur synthétiques ; ils ne constituent pas une validation clinique.

06 · Quand utiliser le non paramétrique ?

Population simple et données limitées : une représentation paramétrique parcimonieuse est souvent plus stable.
Asymétrie reproductible malgré un modèle adéquat : tester une représentation non paramétrique peut être informatif.
Multimodalité apparente : l'investiguer par diagnostics, covariables et réplications ; ne pas conclure directement à des phénotypes.
TDM : conserver la distribution jointe pondérée peut être utile lorsque la moyenne et la covariance résument mal le prior.
Modèle structurel ou erreur inadéquats : aucune représentation de population ne sauve l'analyse ; il faut d'abord corriger le modèle.

Le choix est une question d'adéquation à l'usage : diagnostics, stabilité et performances sur données indépendantes priment sur l'étiquette de la méthode.

07 · Piège fréquent

Un groupe de points de support n'est pas automatiquement une sous-population clinique.

Inversement, supposer une loi log-normale ne rend pas un modèle faux par principe. Une hypothèse paramétrique raisonnable peut stabiliser l'estimation quand les données sont peu informatives.

08 · À retenir

Paramétrique et non paramétrique décrivent ici la distribution de population, pas les équations PK.
NPAG représente cette distribution par des points de support pondérés.
L'approche non paramétrique assouplit la forme de la distribution, mais ne supprime pas les autres hypothèses.
Aucun résultat multimodal ne doit être interprété biologiquement sans diagnostics et confirmation.
Le bon choix dépend des données, de la stabilité et de l'objectif prédictif ou clinique.

Point de contrôle

Vérifiez votre compréhension

Q1. Dans ce contexte, paramétrique ou non paramétrique décrit surtout...

Q2. Une distribution NPAG avec deux groupes de points prouve-t-elle deux phénotypes biologiques ?

Q3. Une méthode non paramétrique est-elle sans hypothèses ?

Exercices d'entraînement

Activités guidées

Cas en plusieurs étapes combinant calcul, interprétation et raisonnement.

Activité guidée · 10 min · Niveau 2

Une distribution ne se résume pas à sa moyenne

Calcul · InterprétationÀ commencer

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Berrah R. PK de population : paramétrique ou non paramétrique ? PMx Explain, 2026. https://rberrah.github.io/pharmacometrie/chapitres/parametric-vs-nonparametric/

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