Warfarine — un modèle PopPK, de la donnée aux diagnostics

1 · Le jeu de données

Format « long » de population, une ligne par événement (dose ou observation). Colonnes typiques :

Jeu de données classique, inspiré de l'exemple Monolix ↗ (dose orale unique, PK puis PD).

2 · Explorer les données et ajuster le modèle

Avant tout, on regarde : les 251 vraies observations ci-dessous. Puis on ajuste à la main un modèle 1 compartiment (absorption Ka, latence Tlag, clairance CL, volume V) pour que la courbe traverse le nuage — le RMSE chiffre l'écart. Basculez en Obs vs préd pour voir le même ajustement autrement.

Chaque point est une concentration réelle mesurée. La dispersion du faisceau annonce la variabilité inter-individuelle à modéliser (chapitre variabilité).

3 · Le modèle structural (le code)

Le squelette déterministe correspondant à l'ajustement ci-dessus : un compartiment, absorption orale d'ordre 1, temps de latence.

# Modèle structural PK — 1 compartiment, absorption orale + Tlag (nlmixr2)
pk_1cmt <- function() {
  ini({
    tka  <- log(0.9)   # constante d'absorption Ka
    tcl  <- log(0.135) # clairance CL
    tv   <- log(8.0)   # volume V
    tlag <- log(0.8)   # temps de latence
    eta.cl ~ 0.1       # variabilité inter-individuelle sur CL
    eta.v  ~ 0.1
    add.err <- 0.7     # erreur résiduelle
  })
  model({
    ka <- exp(tka); cl <- exp(tcl + eta.cl); v <- exp(tv + eta.v)
    lag(depot) = exp(tlag)               # retard avant absorption
    d/dt(depot) = -ka * depot
    d/dt(centr) =  ka * depot - (cl / v) * centr
    cp = centr / v
    cp ~ add(add.err)
  })
}
fit <- nlmixr(pk_1cmt, dat_pk, est = "saem")

4 · L'erreur résiduelle

La prédiction ne passe jamais exactement par les points : il reste un bruit résiduel (dosage, temps, non-modélisé). Sa forme compte. Autour de la courbe, la bande à ±1,96·SD doit contenir ≈ 95 % des vrais points — testez les trois modèles d'erreur :

Additive : largeur constante (bien à basse concentration). Proportionnelle : s'élargit avec la prédiction (bien à haute). Combinée : les deux — souvent le meilleur compromis. Détails : chapitre L'erreur résiduelle.

# Modèle d'erreur résiduelle : trois choix
cp ~ add(add.err)                    # additive     : bruit de largeur constante
cp ~ prop(prop.err)                  # proportionnelle : %CV constant
cp ~ add(add.err) + prop(prop.err)   # combinée     : plancher additif + pourcentage

5 · Modèle statistique + estimation (SAEM)

On ajoute la variabilité inter-individuelle (η sur CL, V, log-normale) et, si utile, une covariable (poids sur CL/V par allométrie). Les paramètres sont estimés par SAEM (maximum de vraisemblance), qui alterne simulation des effets individuels et mise à jour des paramètres de population.

# Covariable poids (allométrie centrée à 70 kg) + erreur combinée
  model({
    cl <- exp(tcl + 0.75 * log(WT/70) + eta.cl)  # exposant allométrique 0,75
    v  <- exp(tv  + 1.00 * log(WT/70) + eta.v)
    ...
    cp ~ add(add.err) + prop(prop.err)
  })

6 · Diagnostics — les graphiques de qualité d'ajustement

Le modèle est-il fiable ? On croise plusieurs graphiques, chacun révélant un défaut différent. (Panorama complet : parcours Validation.)

7 · Comparer les modèles (diagnostics numériques)

Les graphiques disent comment un modèle se trompe ; les nombres disent lequel choisir. On compare l'OFV (−2 log L) via le test du χ² (modèles emboîtés) ou l'AIC/BIC (pénalisés). Détails : Diagnostics numériques.

Ajouter le Tlag (r01→r02) fait chuter l'AIC de ~118 points : le modèle avec délai est très fortement favorisé dans cette comparaison. Passer à 2 compartiments (r03) dégrade l'AIC : plus complexe n'est pas meilleur.

8 · Bilan & pour aller plus loin

En huit étapes, on a construit un modèle PopPK complet sur données réelles : exploration → structural (+ Tlag) → erreur résiduelle → variabilité/covariables → estimation → diagnostics → comparaison. La suite naturelle est la partie PK/PD — relier l'effet (INR / activité) à la concentration, souvent avec un retard (turnover des facteurs de coagulation) — et l'individualisation de dose.

Chapitres liés : erreur résiduelle · covariables · diagnostics · OFV/AIC/BIC · PK/PD.

9 · Télécharger le matériel

• example_warfarin.Rmd — notebook R complet (nlmixr2)
• warfarin_pkpd_nlmixr2_EN.ipynb — version PK/PD (Jupyter)
• warfarin_monolix_nlmixr2.ipynb — comparaison Monolix ↔ nlmixr2
• warfarin_data.csv — jeu de données

Pré-requis R: nlmixr2, rxode2, nlmixr2data, ggplot2, dplyr.