Modélisation non paramétrique avec Pmetrics

Le flux Pmetrics repose sur trois objets :

1. PM_data valide et organise les événements, doses, observations et covariables ;
2. PM_model contient paramètres, équations, sorties et erreur ;
3. PM_result contient l'ajustement, notamment les points de support et leurs probabilités.

La création de PM_model prépare et compile le modèle. L'appel à $fit() combine ensuite le modèle et les données avec l'algorithme choisi, par défaut NPAG. NPrun() appartient à l'interface historique ; le cours utilise l'API actuelle PM_data / PM_model / PM_result.

NPAG cherche une distribution :

qui maximise la vraisemblance des observations. Dans Pmetrics, une déclaration comme :

Ke = ab(0.02, 0.5)

définit les bornes absolues explorées par NPAG pour Ke. Ce n'est pas un intervalle de confiance. Des bornes trop étroites tronquent la recherche ; des bornes démesurées peuvent rendre l'exploration inefficace ou favoriser des solutions peu plausibles.

Le modèle d'erreur pondère aussi la contribution de chaque observation. Il doit traduire l'erreur analytique et la discordance résiduelle de façon défendable.

Un point de support est un vecteur complet de paramètres associé à un poids. Ce n'est ni un patient, ni un cluster clinique, ni un phénotype. Le nombre de points finaux n'est donc pas un décompte de sous-populations. Des régions visuellement séparées peuvent dépendre des bornes, du modèle d'erreur, de l'information des données et de la discrétisation ; elles ne deviennent pas des classes latentes sans modèle et hypothèse supplémentaires. La propriété « au plus un point par sujet » concerne la construction NPAG ; elle ne doit pas être généralisée à toute estimation non paramétrique.

Voici un modèle IV à un compartiment conforme à l'interface actuelle de Pmetrics :

library(Pmetrics)

mod <- PM_model$new(
  pri = list(
    ke = ab(0.02, 0.5),
    v  = ab(10, 100)
  ),
  eqn = function() {
    dx[1] <- b[1] + rateiv[1] - ke * x[1]
  },
  out = function() {
    y[1] <- x[1] / v
  },
  err = list(
    proportional(1, c(0.05, 0.10, 0, 0))
  )
)

dat <- PM_data$new("data.csv", quiet = TRUE)
fit <- mod$fit(
  data = dat, path = "npag-run", run = 1,
  algorithm = "NPAG", cycles = 100,
  prior = "sobol", points = 200, seed = 22
)

Après l'ajustement, fit$final$popPoints contient les valeurs des paramètres de chaque point de support et la colonne prob contient son poids. Il faut ensuite examiner convergence, prédictions, résidus, plausibilité des points, incertitude et validation.

L'entrée b[1] accepte les bolus (durée nulle), rateiv[1] les perfusions. Les doses sont en mg, les temps en heures, ke en h⁻¹ et v en L : la sortie est donc en mg/L. Le raccourci one_comp_iv de la bibliothèque ne doit pas remplacer sans vérification cette équation qui accepte les deux entrées.

msd(m, s) est une autre manière de définir les bornes : pour NPAG, il fournit l'intervalle m ± 3s, pas une obligation de distribution normale. proportional(1, c(0.05, 0.10, 0, 0)) définit un polynôme d'erreur analytique et un facteur gamma initial ; ce n'est pas une matrice SIGMA de mrgsolve. Par défaut, ce facteur est estimable pendant l'ajustement de population.

Pmetrics 3.2.6 distribue un jeu tutoriel de 51 sujets, bimodal_ke.csv, avec deux formulations officielles du même modèle IV à un compartiment : le raccourci analytique one_comp_iv et une équation ODE explicite.

Version réellement testée ici : 3.2.6. C'est la dernière release GitHub étiquetée lors de la vérification du 12 octobre 2026 et la version épinglée dans la CI native. La documentation de la branche de développement destinée à 3.2.7 annonce la dépréciation de la colonne d'occasion block, remplacée par occasion, avec mise à niveau des anciens objets par PM_upgrade() ; cela ne décrit pas encore une release publiée et testée ici. Aucun exemple actif de ce cours n'utilise cette colonne ; tout nouvel exemple doit employer occasion, et une ancienne fixture utilisant block ne doit être dite compatible qu'après test avec la version concernée.

PMx Explain charge ce fichier directement depuis le paquet installé, sans recopier les données. Le script benchmarks/pmetrics_official_example.R in the standalone MIPD-Engine repository reprend les bornes ke = [0,001 ; 3] h⁻¹, v = [25 ; 250] L, l'erreur additive officielle, la graine 22 et l'ajustement NPAG. Il vérifie les poids, les bornes et compare les moyennes populationnelles des deux formulations.

Avec la configuration officielle complète (2028 points Sobol, 1000 cycles), l'écart relatif maximal observé le 11 octobre 2026 est de 0,025 %, pour une tolérance préspécifiée de 2 %. Ce résultat vérifie la reproduction logicielle des deux formulations dans cet environnement ; il ne constitue ni une validation clinique ni une preuve de multimodalité biologique.

Source redistribuable : exemples officiels Pmetrics 3.2.6.

Pmetrics propose notamment deux algorithmes non paramétriques :

Algorithme	Principe pratique	Point de vigilance
NPAG	recherche adaptative sur une grille de points puis optimisation des poids	résultat sensible aux bornes, au modèle d'erreur et à l'information contenue dans les données
NPOD	optimisation non paramétrique fondée sur les gradients de vraisemblance	algorithme distinct, encore en développement actif et potentiellement plus sensible aux minima locaux

Ils estiment tous deux une distribution mélangeante discrète, mais ne doivent pas être supposés interchangeables. Comparez convergence, stabilité entre initialisations, vraisemblance prédictive et performance pour l'usage prévu. Pmetrics utilise algorithm = "NPAG" par défaut ; NPOD doit être demandé explicitement et traité comme expérimental dans PMx Explain.

NPAG est une méthode, pas un synonyme de Pmetrics. Pmetrics fournit une implémentation historique et spécialisée de NPAG ainsi que NPOD. nlmixr2 7 propose aussi est = "npag" et une méthode bayésienne non paramétrique est = "npb", actuellement décrites par ses auteurs comme expérimentales. Les interfaces, diagnostics et niveaux de maturité diffèrent : cette proximité de noms ne justifie ni interchangeabilité automatique ni classement entre logiciels.

Le Traducteur de modèles de PMx Explain peut importer un modèle Pmetrics représentable par les blocs Lego et exporter un squelette Pmetrics 3.

L'export conserve la structure, les covariables représentables, les équations, les sorties et une traduction explicite de l'erreur lorsqu'elle est compatible. Les valeurs du Builder sont exportées comme points de départ déterministes : avant un ajustement NPAG, il faut remplacer ou élargir ces valeurs par des intervalles ab(min, max) scientifiquement justifiés.

Une condition ou une équation que les blocs ne peuvent pas représenter fidèlement doit rester dans Pmetrics. Le traducteur refuse alors la conversion partielle plutôt que de modifier silencieusement le modèle.

Un ajustement qui converge n'est pas nécessairement fiable.

Ne comparez pas une estimation paramétrique et NPAG uniquement par leur apparence. Utilisez des diagnostics comparables et une validation adaptée à l'objectif.

Une individualisation exige un modèle structurel, son modèle d'erreur et les points de support pondérés estimés en population. Les seules bornes ab() ne constituent pas cette distribution.

Dans le moteur TDM, le backend Pmetrics appelle PM_model$map() avec un prior pondéré. Les positions des points restent fixées ; leurs probabilités sont actualisées par les concentrations du patient. Ce n'est pas un nouvel ajustement NPAG de population. La courbe centrale utilise les paramètres moyens postérieurs ; les simulations d'incertitude tirent des couples de paramètres parmi les points, avec leurs poids, sans les remplacer par une loi normale. La moyenne des paramètres, le point le plus probable et la moyenne des courbes ne sont généralement pas identiques.

distribution populationnelle
        ↓
points de support + poids
        ↓
concentration du patient
        ↓
poids postérieurs via PM_model$map()
        ↓
distribution individuelle
        ↓
prédiction d'exposition

Une simulation qui tire directement un point conserve la distribution discrète estimée. Une simulation semi-paramétrique peut ajouter une dispersion locale autour de chaque point ; elle crée alors un mélange continu qui n'est plus la distribution NPAG originale. Les deux sorties doivent être nommées séparément.

Les trois artefacts disponibles sont des démonstrations synthétiques IV à un compartiment, orale à un compartiment et IV à deux compartiments ; ce ne sont pas des distributions estimées dans des articles. Les covariables ne sont pas encore prises en charge par ce backend. Les données et fichiers d'ajustement sont temporaires ; les artefacts de démonstration publics ne contiennent pas de données patients.

Disponibilité vérifiée le 12 octobre 2026 : backend natif testé localement et présent dans le dépôt. Un test navigateur du moteur public confirme que la source Pmetrics n'y est pas disponible. Il ne s'agit pas d'une incompatibilité générale entre Pmetrics et Shiny : le déploiement Shinyapps.io testé reste bloqué par la version Rust/Cargo de son image de construction. Aucune ancienne version de Pmetrics n'a été imposée pour contourner ce blocage. Le traducteur Pmetrics et ce cours restent accessibles sur le site.

• PM_data porte les données, PM_model le modèle et PM_result l'ajustement.
• PM_model$new() prépare et compile le modèle ; $fit(..., algorithm = "NPAG") estime la distribution.
• NPAG et NPOD sont deux algorithmes distincts ; NPOD reste expérimental dans PMx Explain.
• ab(min, max) fixe des bornes absolues pour la recherche non paramétrique.
• Les points de support et leurs poids décrivent la distribution estimée, pas automatiquement des groupes biologiques.
• Le code du traducteur est un point de départ à vérifier, pas une analyse de population prête à publier.