Première dose chez l'homme : MABEL et NOAEL

Racym Berrah, PharmD PMx Explain Mise à jour : 2026-10-10 Relecture scientifique par l'auteur : 2026-10-10 ORCID

Choisir une dose de départ sûre : du NOAEL animal au MABEL fondé sur la pharmacologie.

01 · Pourquoi ce chapitre

La toute première dose chez l'homme se décide sans donnée clinique préalable d'exposition humaine : il faut intégrer les données non cliniques, la pharmacologie et, lorsqu'elles existent, les autres informations humaines pertinentes. Une dose trop forte est dangereuse (l'affaire TGN1412 l'a montré), trop faible retarde le développement.

La pharmacométrie fournit un cadre rationnel qui intègre plusieurs preuves : NOAEL/MRSD, MABEL et, selon le contexte, pharmacologically active dose (PAD).

02 · Intuition

Deux philosophies. La toxicologie part du haut : la plus forte dose sans effet indésirable chez l'animal (NOAEL), qu'on divise par des marges de sécurité.

La pharmacologie part du bas : la plus faible dose susceptible de produire un effet biologique anticipé (MABEL/PAD), estimée à partir de la puissance, de l'occupation de cible, de la PK/PD et de l'incertitude translationnelle. Pour une molécule très active, cette voie peut être plus prudente.

03 · La formule décortiquée

Du NOAEL animal, on dérive la dose humaine maximale de départ (MRSD) par mise à l'échelle allométrique et facteurs de sécurité :

\text{HED}_{mg/kg} = \text{NOAEL}_{mg/kg}\times\left(\frac{W_{animal}}{W_{humain}}\right)^{0{,}33},\qquad \text{MRSD} = \frac{\text{HED}}{\text{facteur de sécurité}}

Cette écriture est une représentation pédagogique de la conversion par surface corporelle ; ce n'est pas la seule méthode possible pour choisir une dose de départ.

Le MABEL s'appuie sur un ensemble de données pharmacologiques : relation exposition–occupation de cible, activité in vitro, PK/PD, espèces pertinentes et incertitude. Une occupation faible (par exemple 10 %) peut être un scénario de calcul, mais ce n'est pas une règle générale.

04 · Exemple concret

Pour un agoniste immunitaire, le NOAEL peut donner une dose de départ dangereusement active chez l'homme (espèces peu prédictives). Une approche MABEL/PAD calée sur la pharmacologie humaine anticipée peut proposer une dose bien plus basse.

On retient en général une dose de départ issue d'une intégration prudente des approches, pas d'une compétition mécanique entre NOAEL et MABEL.

05 · Piège fréquent

Le NOAEL n'est pas toujours protecteur.

06 · À retenir

La dose de départ FIH intègre données non cliniques et pharmacologie, avant toute donnée clinique d'exposition humaine au produit.
NOAEL → HED (allométrie) → MRSD (facteurs de sécurité).
MABEL/PAD : approche pharmacologique intégrant exposition, cible, puissance, PK/PD et incertitude.
Pour les molécules très actives, intégrer MABEL/PAD et NOAEL prudemment plutôt que faire primer mécaniquement l'un sur l'autre.

Point de contrôle

Vérifiez votre compréhension

Q1. L'approche MABEL fonde la dose de départ sur...

Q2. Le NOAEL provient...

Q3. Pour les molécules très actives (agonistes immunitaires), on privilégie...

Exercices d'entraînement

Activités guidées

Cas en plusieurs étapes combinant calcul, interprétation et raisonnement.

Activité guidée · 10 min · Niveau 2

Un calcul préclinique n’est pas une dose de départ

Calcul · InterprétationÀ commencer

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Berrah R. Première dose chez l'homme : MABEL et NOAEL. PMx Explain, 2026. https://rberrah.github.io/pharmacometrie/chapitres/trials-fih/

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