Le moteur de NONMEM — FOCE-I décortiqué

Le problème que NONMEM doit résoudre est une intégrale. Pour chaque sujet, la vraisemblance des observations exige de moyenner sur tous les η possibles — toutes les versions de ce patient compatibles avec la population. Si le modèle était linéaire en η, cette intégrale aurait une solution analytique et le sujet serait clos.

Un modèle PK ne l'est jamais. Une concentration dépend d'un terme en exponentielle, et la clairance qui s'y trouve dépend elle-même de $\exp(\eta)$. L'intégrale n'a pas de forme fermée : il faut l'approcher.

Alors on triche — et toute la question est où l'on triche. FO remplace le modèle par sa tangente en η = 0 : la tangente du patient typique, appliquée à tout le monde. FOCE prend la tangente en η̂ᵢ, l'estimation bayésienne empirique (EBE) du sujet — là où ce patient se trouve réellement. Une approximation locale n'est bonne qu'au voisinage de son point d'appui ; FOCE déplace ce point d'appui sur chaque patient, un par un.

Le prix est immédiat : il faut retrouver η̂ᵢ pour chaque sujet, et recommencer à chaque itération de population, puisque θ et Ω bougent entre-temps. FOCE est une boucle d'optimisation à l'intérieur d'une boucle d'optimisation. FO n'a pas de boucle interne : c'est pourquoi il est rapide, et c'est exactement pourquoi il dérape dès que la variabilité interindividuelle est grande.

Le modèle individuel, avec une erreur proportionnelle :

La vraisemblance du sujet i est l'intégrale à contourner :

FO et FOCE reposent sur une linéarisation locale d'ordre 1 autour d'un point d'appui $\eta^{*}$ :

Le choix de $\eta^{*}$ distingue FO de FOCE. Laplace ajoute l'information de courbure au mode conditionnel, tandis que SAEM et IMP appartiennent aux méthodes stochastiques et ne reposent pas sur cette même linéarisation :

Ligne $ESTIMATION	Point d'appui	Boucle interne
METHOD=0 (FO)	$\eta^{*} = 0$, le patient typique	non
METHOD=1 (FOCE)	$\eta^{*} = \hat{\eta}_i$, l'EBE du sujet	oui
METHOD=1 LAPLACIAN	$\hat{\eta}_i$ + dérivées secondes	oui
METHOD=SAEM, METHOD=IMP	aucune linéarisation (stochastique)	sans objet

Ce que fait INTER. Une fois la moyenne linéarisée, il reste à écrire la variance conditionnelle des observations. Avec une erreur proportionnelle :

Cette variance dépend de η. Sans INTER, NONMEM l'évalue tout de même en η = 0, avec la prédiction typique — alors que la moyenne, elle, a été linéarisée en η̂ᵢ. Avec INTER, la variance est évaluée en η̂ᵢ elle aussi. L'« interaction » du nom, c'est celle entre η et ε : la taille de l'erreur résiduelle dépend de l'endroit où se trouve l'individu.

Concrètement : un patient dont la clairance vaut la moitié de la clairance typique a des concentrations à peu près doubles, donc une erreur proportionnelle deux fois plus grande en valeur absolue. Sans INTER, NONMEM lui attribue l'erreur résiduelle du patient moyen ; ses observations sont mal pondérées, et sa contribution à la vraisemblance est fausse. Si l'erreur est purement additive, $\mathrm{Var}(y_{ij}\mid\eta_i) = \sigma^2$ ne dépend pas de η et INTER ne change rien — d'où la règle : INTER va avec les erreurs proportionnelle, combinée ou exponentielle, c'est-à-dire presque toute la PK.

Ce qu'est l'OFV. La fonction objective minimisée par NONMEM est

où $\hat{L}_i$ est la vraisemblance approchée, de la façon que la méthode a choisie. Deux remarques décident de toute la suite :

• NONMEM omet une constante additive (le terme en $\log 2\pi$ des lois normales). Son OFV est donc $-2\log L$ à une constante près : une valeur isolée ne signifie rien. Une comparaison avec le « −2LL » d'un autre logiciel exige d'abord d'harmoniser constantes, définition de vraisemblance, approximation, conventions et données.
• Le chapeau de $\hat{L}_i$ n'est pas décoratif. FO, FOCE, FOCE-I et Laplace calculent quatre fonctions différentes. Comparer leurs OFV, c'est comparer deux approximations, pas deux ajustements.

Le test du rapport de vraisemblance. Pour deux modèles emboîtés, sur les mêmes données, avec la même méthode :

Seuils à 5 % : 3,84 pour 1 paramètre, 5,99 pour 2, 7,81 pour 3, sous les conditions de régularité du test. La constante additive commune omise disparaît exactement dans la soustraction. En revanche, employer la même méthode ne garantit pas que son biais d'approximation s'annule entre deux modèles : la comparabilité doit aussi tenir compte des hypothèses du test, de la stabilité numérique et de la pertinence scientifique.

; --- FOCE avec interaction : le cheval de bataille
$ESTIMATION METHOD=1 INTER MAXEVAL=9999 SIGDIGITS=3 PRINT=5 NOABORT
$COVARIANCE PRINT=E

; --- FO : rapide, historique, biaise des que l'IIV est grande
$ESTIMATION METHOD=0 MAXEVAL=9999 PRINT=5

; --- SAEM : pas de linearisation, mais l'OFV demande une etape a part
$ESTIMATION METHOD=SAEM INTERACTION NBURN=2000 NITER=1000 SEED=20260714
$ESTIMATION METHOD=IMP INTERACTION EONLY=1 NITER=10 ISAMPLE=3000 PRINT=1

Étude à 60 sujets, modèle à 1 compartiment, erreur proportionnelle, IIV sur CL et V.

Run	Modèle	Méthode	OFV	ΔOFV vs référence
1	base	FOCE-I	1524,8	référence
2	run 1 + exposant du poids sur CL (1 θ)	FOCE-I	1512,1	12,7 > 3,84 → on garde
3	run 2 + âge sur V (1 θ)	FOCE-I	1510,4	1,7 < 3,84 → on jette

Jusqu'ici tout est régulier : modèles emboîtés, mêmes données, même $ESTIMATION, seuil à 3,84 pour 1 degré de liberté.

Vient maintenant la démonstration qui compte. On reprend le run 1, strictement inchangé — mêmes données, même modèle, mêmes valeurs initiales — et on remplace la seule ligne $ESTIMATION par METHOD=0. Résultat : OFV = 1489,3.

L'OFV a baissé de 35,5 points. Aucun paramètre n'a été ajouté, aucune covariable n'a été testée, rien n'a été « amélioré » : seule l'approximation a changé. Un ΔOFV de 35,5 face à un seuil de 3,84 paraît écrasant — et il ne veut rigoureusement rien dire. C'est la meilleure preuve que l'OFV n'est pas une note absolue : c'est la valeur d'une fonction qui dépend de la méthode.

Passons au run 4 : modèle à 2 compartiments, IIV sur CL, V1, Q et V2, bloc OMEGA plein.

 MINIMIZATION TERMINATED
 DUE TO ROUNDING ERRORS (ERROR=134)
 NO. OF FUNCTION EVALUATIONS USED:  1287
 NO. OF SIG. DIGITS UNREPORTABLE

Le message ne dit pas « ton modèle est faux ». Il dit : « je n'arrive plus à gagner les 3 chiffres significatifs demandés ». Près de l'optimum, NONMEM calcule ses gradients par différences finies ; si la surface d'OFV est plate ou bruitée dans une direction, la variation utile passe sous le bruit d'arrondi et le pas suivant devient du hasard.

Ici, le diagnostic est lisible dans les sorties : l'ω de Q est descendue à $4 \cdot 10^{-7}$ et la corrélation estimée entre η_V1 et η_V2 vaut 0,98. Le modèle demande aux données de distinguer deux volumes qu'elles ne distinguent pas. Retirer l'η sur Q suffit à retrouver MINIMIZATION SUCCESSFUL et un $COVARIANCE qui aboutit.

Les échecs de NONMEM sont bruyants ; ses erreurs, elles, sont silencieuses.

Le piège symétrique est tout aussi répandu : lire MINIMIZATION SUCCESSFUL comme un certificat de qualité. Cette ligne dit qu'un algorithme d'optimisation s'est arrêté satisfait de sa propre précision numérique. Elle ne dit rien sur le fait que le modèle décrive la biologie, que les paramètres soient identifiables, ou que la VPC tienne. À l'inverse, un ROUNDING ERRORS ne condamne pas un modèle : il signale qu'on demande aux données plus qu'elles ne contiennent, ou que le problème est mal cadré numériquement.

• La vraisemblance de population est une intégrale sans forme fermée ; FO, FOCE et Laplace la contournent par une linéarisation de Taylor, SAEM et IMP par du stochastique.
• Tout tient au point d'appui : FO linéarise en η = 0 (le patient typique, pour tout le monde), FOCE en η̂ᵢ (l'EBE de chaque sujet) — au prix d'une boucle interne à chaque itération.
• INTER évalue la variance résiduelle en η̂ᵢ au lieu de η = 0 : indispensable avec une erreur proportionnelle ou combinée, sans effet avec une erreur purement additive.
• OFV = −2 log L̂ à une constante additive près, et le « chapeau » dépend de la méthode : ne jamais comparer aveuglément des OFV de FO, FOCE-I, SAEM ou d'un autre logiciel ; vérifier objectif, données, approximation, constantes et conventions.
• ΔOFV ~ χ² (seuil 3,84 à 1 ddl, 5 %) : uniquement entre modèles emboîtés, mêmes données et même méthode, sous les conditions de régularité. La constante additive commune s'annule ; le biais d'approximation ne le fait pas nécessairement.
• MINIMIZATION SUCCESSFUL n'est pas une validation ; ROUNDING ERRORS n'est pas une condamnation — c'est un signal de sur-paramétrisation ou de mauvais cadrage numérique.