NONMEM — le modèle structural

Écrire un modèle structural, c'est répondre à deux questions indépendantes.

Quelle forme ? Combien de compartiments, quelle voie d'entrée, élimination linéaire ou saturable. C'est de la pharmacologie, et cela se décide sur les données.

Comment la calculer ? NONMEM offre deux routes vers la même prédiction :

• une routine ADVAN pré-programmée, qui contient la solution analytique du système, déjà résolue une fois pour toutes ;
• un système d'EDO que vous écrivez à la main, que NONMEM intègre numériquement à chaque évaluation.

L'analogie : pour calculer une intégrale, on peut utiliser la primitive connue, ou lancer une quadrature numérique. Les deux donnent la même valeur ; la primitive est exacte et instantanée, la quadrature est générale mais coûte du temps et introduit une tolérance à régler.

La carte des blocs

Un control stream est une suite de blocs introduits par un dollar. Leur ordre n'est pas décoratif : NM-TRAN les lit de haut en bas et certains dépendent des précédents.

Bloc	Rôle
$PROBLEM	Un titre libre, repris en tête du listing. Sans effet sur le calcul.
$INPUT	Nomme les colonnes du fichier dans leur ordre d'apparition.
$DATA	Le fichier et les lignes à ignorer.
$SUBROUTINE	Choisit la routine ADVAN et la paramétrisation TRANS.
$MODEL	Déclare les compartiments — uniquement pour les routines générales.
$PK	Calcule les paramètres du modèle pour chaque individu. C'est ici que vit le modèle structural.
$DES	Les dérivées, si vous écrivez vos EDO vous-même.
$ERROR	Relie la prédiction à l'observation.
$THETA	Valeurs initiales et bornes des effets fixes.
$OMEGA	Variances des effets aléatoires inter-individuels.
$SIGMA	Variances de l'erreur résiduelle.
$ESTIMATION	La méthode et ses options.
$COVARIANCE	Les erreurs standard des estimations.
$TABLE	Ce qu'on écrit sur disque pour les diagnostics.

Le système que résout ADVAN2

Prenons un compartiment avec absorption d'ordre 1. Deux quantités évoluent : $A_1$ au site d'absorption, $A_2$ dans le compartiment central.

Pour une dose unique $D$ de fraction biodisponible $F$, ce système a une solution fermée :

C'est exactement ce que contient ADVAN2. La routine n'intègre rien : à chaque enregistrement d'événement, elle repart des quantités courantes et applique la solution analytique jusqu'à l'événement suivant. D'où sa vitesse, et l'absence de toute tolérance d'intégration.

Choisir sa routine

Les routines analytiques couvrent les formes usuelles. La colonne « central » est celle qui décide de la mise à l'échelle, et c'est le détail qui se paie.

Routine	Structure	Compartiment central	Paramétrage usuel
ADVAN1	1 cpt, entrée directe (IV)	cmt 1 → S1	TRANS2 : CL, V
ADVAN2	1 cpt, dépôt + absorption ordre 1	cmt 2 → S2	TRANS2 : CL, V, KA
ADVAN3	2 cpt, entrée directe (IV)	cmt 1 → S1	TRANS4 : CL, V1, Q, V2
ADVAN4	2 cpt, dépôt + absorption ordre 1	cmt 2 → S2	TRANS4 : CL, V2, Q, V3, KA

Avec les routines à dépôt, la dose entre en compartiment 1 et l'observation se lit en compartiment 2. Ajouter une absorption décale donc toute la numérotation.

TRANS : pourquoi CL et V

Le TRANS ne change ni le modèle ni la prédiction — seulement les paramètres que vous fournissez. Pour ADVAN2, deux choix :

• TRANS1 attend K et KA ;
• TRANS2 attend CL, V et KA.

Notez déjà l'asymétrie : avec TRANS1, le volume n'est pas un paramètre de la routine, mais il faut quand même le fournir par la mise à l'échelle. On l'écrit donc de toute façon.

L'argument de fond est ailleurs. La clairance et le volume sont les paramètres primaires : ils correspondent à deux réalités physiologiques distinctes — une capacité d'épuration par unité de temps, un espace de dilution. La constante d'élimination est un hybride dérivé des deux :

Trois conséquences pratiques :

Les covariables. La fonction rénale agit sur l'épuration, la masse corporelle sur l'espace de distribution. Posée sur la clairance, une covariable dit quelque chose de vérifiable. Posée sur une constante hybride, elle mélange deux mécanismes et devient ininterprétable.

L'allométrie. Les exposants canoniques valent 0,75 sur la clairance et 1 sur le volume. Ils ne s'écrivent proprement que sur des paramètres primaires.

La variabilité. Avec une écriture log-normale, l'eta porté par la constante d'élimination n'est pas un eta libre — c'est une différence :

Une seule variance estimée sur cette différence confond la variabilité de la clairance, celle du volume et leur covariance. Les trois deviennent inséparables, et il n'existe aucun moyen de les récupérer après coup.

Quand écrire ses EDO

Les routines générales — ADVAN6, ADVAN8, ADVAN13 — intègrent numériquement un système que vous fournissez. ADVAN13 est le choix courant aujourd'hui. Il exige deux blocs de plus : la déclaration des compartiments, et les dérivées.

Voici une élimination saturable, que aucune routine analytique à dépôt ne sait décrire :

$SUBROUTINE ADVAN13 TOL=6

$MODEL
  COMP=(DEPOT,DEFDOSE)
  COMP=(CENTRAL,DEFOBS)

$PK
  KA = THETA(1)*EXP(ETA(1))
  V  = THETA(2)*EXP(ETA(2))
  VM = THETA(3)*EXP(ETA(3))
  KM = THETA(4)
  S2 = V

$DES
  CONC    = A(2)/V
  DADT(1) = -KA*A(1)
  DADT(2) =  KA*A(1) - VM*CONC/(KM + CONC)

Deux détails qui coûtent des heures. Dans les dérivées, la concentration se recalcule à la main : la prédiction mise à l'échelle n'y est pas disponible. Et TOL fixe la précision demandée à l'intégrateur — trop lâche, le bruit numérique se mêle au gradient et la minimisation part en vrille.

Un antibiotique oral, dose unique de 500 mg, 40 volontaires, concentrations plasmatiques en mg/L sur 24 heures. Un compartiment suffit. Le control stream complet :

$PROBLEM  Antibiotique oral - 1 cpt, absorption ordre 1, dose unique 500 mg

$INPUT    ID TIME AMT DV MDV EVID WT
$DATA     oral500.csv IGNORE=@

$SUBROUTINE ADVAN2 TRANS2

$PK
  TVCL = THETA(1)
  TVV  = THETA(2)
  TVKA = THETA(3)

  CL = TVCL*EXP(ETA(1))
  V  = TVV *EXP(ETA(2))
  KA = TVKA*EXP(ETA(3))

  S2 = V

$ERROR
  IPRED = F
  Y     = IPRED*(1 + EPS(1)) + EPS(2)

$THETA
  (0, 12)     ; 1 CL/F (L/h)
  (0, 60)     ; 2 V/F  (L)
  (0, 1.2)    ; 3 KA   (1/h)

$OMEGA
  0.09        ; IIV CL - CV 31 %
  0.04        ; IIV V  - CV 20 %
  0.16        ; IIV KA - CV 42 %

$SIGMA
  0.01        ; proportionnel - 10 %
  0.0025      ; additif - ecart-type 0.05 mg/L

$ESTIMATION METHOD=1 INTER MAXEVAL=9999 PRINT=5 NOABORT
$COVARIANCE PRINT=E
$TABLE      ID TIME DV IPRED CWRES ETA1 ETA2 ETA3 ONEHEADER NOPRINT FILE=sdtab001

Ligne à ligne, ce qui compte vraiment :

IGNORE=@ saute toute ligne dont le premier caractère non blanc est une lettre ou un arobase — donc l'en-tête et les commentaires, en une option.

ADVAN2 TRANS2 fixe simultanément la forme et les paramètres attendus : dès lors, les trois noms CL, V et KA sont obligatoires, orthographe comprise. Un CLE au lieu de CL et la routine ne trouve pas sa clairance.

Dans le bloc de paramètres, la séparation entre TVCL et CL paraît gratuite sur un modèle sans covariable. Elle ne l'est pas : c'est l'emplacement où viendront s'insérer les covariables, en amont de l'exponentielle. Prendre l'habitude tout de suite évite une réécriture plus tard.

S2 = V est la ligne décisive. Elle dit : la prédiction est la quantité du compartiment 2 divisée par le volume, donc une concentration en mg/L — homogène aux données.

Dans le bloc d'erreur, F désigne la prédiction déjà mise à l'échelle. On la recopie dans IPRED uniquement pour pouvoir la sortir en table.

Les résultats. La minimisation aboutit, la matrice de covariance est obtenue.

Paramètre	Estimation	RSE
CL/F (L/h)	11,8	4,2 %
V/F (L)	58,4	5,1 %
KA (1/h)	1,31	9,7 %

Ces valeurs se relisent en pharmacologie. La constante d'élimination vaut $k = 11{,}8 / 58{,}4 = 0{,}202\ \text{h}^{-1}$, soit une demi-vie de $\ln(2)/0{,}202 = 3{,}4$ heures. Le pic tombe à $t_{\max} = \ln(k_a/k)/(k_a - k) = 1{,}7$ heure, pour une concentration d'environ $6{,}1$ mg/L — cohérent avec le nuage observé.

Le piège du modèle structural n'est presque jamais le choix du nombre de compartiments — cela, les diagnostics le signalent. C'est la mise à l'échelle, parce qu'elle échoue sans bruit.

Reprenons le même jeu de données, à un détail près : le laboratoire rend ses concentrations en ng/mL, pas en mg/L. Le control stream n'est pas touché, S2 = V reste en place. La dose est en mg, le volume en L, donc la prédiction sort en mg/L — numériquement 1000 fois plus petite que la colonne d'observations.

NONMEM ne proteste pas. Il ne connaît pas les unités : il ajuste. La forme de la courbe fixe $k_a$ et $k$, qui restent justes ; seule l'échelle doit se plier, et le volume est la seule chose qui puisse la fournir.

Paramètre	Attendu	Obtenu avec S2 = V
CL/F	11,8 L/h	0,0118 L/h
V/F	58,4 L	0,0584 L
Demi-vie	3,4 h	3,4 h

Le run est « réussi ». La minimisation aboutit, la covariance passe, les RSE sont excellentes, les graphiques observé-prédit sont impeccables et la demi-vie est exacte. Seule alerte : un volume de distribution de 58 millilitres. La correction tient en trois caractères — S2 = V/1000.

La variante de la numérotation est plus bruyante, mais son message est trompeur. Vous passez d'une étude IV à une étude orale, donc d'ADVAN1 à ADVAN2, et vous laissez S1 = V en place. Le compartiment central est désormais le 2, et une mise à l'échelle non renseignée vaut 1 par défaut : la prédiction devient une quantité en mg, et le volume ne subsiste plus que dans le rapport $CL/V$.

Symptôme : la clairance et le volume ne sont plus identifiables séparément, seul leur rapport l'est. Le listing annonce alors un échec de l'étape de covariance ou une corrélation de 0,99 entre les deux. Le réflexe classique — fixer un paramètre, simplifier le modèle de variabilité — traite le symptôme. Le bug est une ligne plus haut, dans un 1 devenu 2.

• Le modèle structural se déclare sur plusieurs blocs qui doivent s'accorder ; NM-TRAN valide la syntaxe, jamais l'intention.
• Les colonnes de données sont appariées par position, pas par nom : insérer une colonne sans mettre le bloc à jour décale tout en silence.
• Les routines analytiques (ADVAN1 à ADVAN4) portent la solution fermée du système : exactes, rapides, sans tolérance à régler. On ne passe aux EDO écrites à la main que si la forme l'impose.
• Non linéaire — saturation, TMDD — impose ADVAN13. Linéaire mais de forme inhabituelle : ADVAN5 ou ADVAN7 font le travail sans intégrateur.
• TRANS2 ne change pas le modèle, seulement les paramètres fournis. On paramètre en clairance et volume parce qu'eux seuls portent des covariables interprétables, acceptent l'allométrie, et gardent leurs variabilités séparées — un eta sur la constante d'élimination les confond irrémédiablement.
• Ajouter un dépôt décale la numérotation : le central passe du compartiment 1 au compartiment 2.
• La mise à l'échelle est la ligne la plus dangereuse du fichier. Une erreur d'unité produit un modèle qui converge, ajuste parfaitement, et se trompe d'un facteur 1000 sur les valeurs absolues. Le seul garde-fou est la plausibilité physiologique.
• Sur données orales seules, les estimations sont des rapports : on rapporte CL/F et V/F, jamais CL et V.