Monolix — le modèle structural en mlxtran

mlxtran vous force à répondre séparément à deux questions que la modélisation de population mélange toujours :

1. Pour un individu dont les paramètres sont donnés, quelle courbe suit la concentration ? C'est le modèle structural — le bloc [LONGITUDINAL].
2. Comment ces paramètres varient-ils d'un individu à l'autre ? C'est le modèle statistique — le bloc [INDIVIDUAL].

Cette séparation est le trait de conception du langage, pas une coquetterie de présentation. Elle a une conséquence très concrète : le fichier de modèle structural que vous écrivez à la main ne contient que [LONGITUDINAL]. Le bloc [INDIVIDUAL] est écrit par l'interface à partir de vos choix dans l'onglet du modèle statistique. Passer une loi de logNormale à normale, ajouter une IIV, brancher une covariable : rien de tout cela ne touche à vos équations.

Le 1 compartiment oral, ce sont deux compartiments d'amounts — le dépôt $A_d$ et le central $A_c$ — et une concentration qui n'est qu'une division :

Version bibliothèque. On décrit le modèle par son nom, pas par ses équations :

[LONGITUDINAL]
input = {ka, V, Cl}       ; parametres RECUS, pas estimes ici

EQUATION:
Cc = pkmodel(ka, V, Cl)   ; 1 cpt, absorption d'ordre 1 ; rend une CONCENTRATION

DEFINITION:
y1 = {distribution=normal, prediction=Cc, errorModel=combined1(a, b)}

OUTPUT:
output = {y1}

Version EDO à la main. Le même modèle, câblé à la main :

[LONGITUDINAL]
input = {ka, V, Cl}

PK:
depot(target = Ad)        ; OU atterrit la dose du jeu de donnees

EQUATION:
t0   = 0                  ; instant ou s'appliquent les conditions initiales
Ad_0 = 0                  ; conditions initiales : <nom>_0 (0 par defaut)
Ac_0 = 0

ddt_Ad = -ka * Ad         ; declarer ddt_Ad SUFFIT a creer le compartiment Ad
ddt_Ac =  ka * Ad - (Cl/V) * Ac

Cc = Ac / V               ; ici la division est a VOTRE charge

DEFINITION:
y1 = {distribution=normal, prediction=Cc, errorModel=combined1(a, b)}

OUTPUT:
output = {y1}

Ligne à ligne :

• input = {ka, V, Cl} : les paramètres que le bloc reçoit. Ils ne sont pas estimés ici — c'est [INDIVIDUAL] qui les fournira. C'est la prise de courant entre structure et statistique.
• EQUATION: accueille les EDO et les équations algébriques ; l'ordre d'écriture des ddt_ n'a pas d'importance, le solveur résout le système.
• t0 fixe l'instant où s'appliquent les conditions initiales. Sans t0 explicite, l'intégration démarre au premier événement du sujet. Cela devient critique dès qu'un modèle a une ligne de base non nulle (turnover, PD) : il faut alors démarrer le système à son état d'équilibre, pas à zéro.
• DEFINITION: est le modèle d'observation : il relie une prédiction (Cc) à une observation (y1) par une loi et un modèle d'erreur. C'est déjà de la statistique — mais de la statistique résiduelle, qui reste dans [LONGITUDINAL] parce qu'elle porte sur l'observation, pas sur l'individu.

Pourquoi écrire les EDO soi-même, alors ? Parce que le jour où la structure sort du catalogue, la bibliothèque s'arrête. Une chaîne de transit (Savic 2007), par exemple, s'obtient en allongeant le système :

PK:
depot(target = Atr1)

EQUATION:
ddt_Atr1 = -ktr*Atr1
ddt_Atr2 =  ktr*Atr1 - ktr*Atr2
ddt_Ac   =  ktr*Atr2 - (Cl/V)*Ac

avec un temps de transit moyen $MTT = (n+1)/k_{tr}$, ici $n = 2$ compartiments de transit. Même logique pour un turnover enzymatique, une clairance variable dans le temps ou une cible saturable : dès qu'un terme dépend de l'état du système, on passe aux ddt_.

Prenons un individu : dose orale 100 mg, $k_a = 1{,}2$ h⁻¹, $V = 32$ L, $Cl = 4{,}8$ L/h, $F = 1$.

La constante d'élimination vaut $k_e = Cl/V = 4{,}8/32 = 0{,}15$ h⁻¹, soit un rapport $k_a/k_e = 8$. Le pic tombe à

et, comme $C_{max} = \frac{F \cdot D}{V}e^{-k_e t_{max}}$ pour ce modèle, on attend $C_{max} \approx 3{,}125 \times e^{-0{,}297} \approx 2{,}32$ mg/L, pour une exposition $AUC = F \cdot D / Cl \approx 20{,}8$ mg·h/L.

Ces trois nombres sont votre test de recette. Les deux écritures ci-dessus décrivent le même modèle : elles doivent rendre la même courbe, au chiffre près. D'où le réflexe qui évite le plus de dégâts lors d'un passage à la main :

Le piège n'est pas d'oublier depot() — ça, Monolix vous le signale : la dose n'a aucune porte d'entrée, le système reste à ses conditions initiales et la prédiction est plate à zéro. C'est bruyant, donc bénin.

La leçon dépasse la faute de frappe : avec pkmodel(), le routage de la dose fait partie du modèle que vous appelez ; avec vos propres ddt_, il devient votre responsabilité, et rien dans la syntaxe ne vous rappellera que vous l'avez mal exercée. Un paramètre à la RSE aberrante n'est pas toujours un problème d'identifiabilité des données : vérifiez d'abord qu'il agit encore sur la prédiction.

• Le modèle structural vit dans [LONGITUDINAL] ; input déclare les paramètres reçus, [INDIVIDUAL] les fournit. Écrire un modèle à la main, c'est écrire [LONGITUDINAL] seul.
• pkmodel() : le modèle est sélectionné par le nom des arguments (ka, V, Cl = 1 cpt oral) et rend directement une concentration, dose routée comprise.
• ddt_ : vous écrivez les EDO sur des quantités, vous fixez t0 et les <nom>_0, vous divisez par $V$ vous-même, et vous routez la dose avec depot(target=...).
• DEFINITION: porte le modèle d'observation (loi + modèle d'erreur), pas la variabilité inter-individuelle.
• Passage bibliothèque → EDO : reproduisez d'abord la courbe de référence à l'identique, puis ajoutez la complexité.
• Une dose routée dans le mauvais compartiment ne fait pas planter le run — elle rend un paramètre muet.