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Chapitre 07

Doses répétées et état d'équilibre

Racym Berrah, PharmD PMx Explain Mise à jour : 2026-10-10 Relecture scientifique par l'auteur : 2026-10-10 ORCID

Accumulation, concentration à l'équilibre (Css), temps pour l'atteindre et dose de charge — en doses répétées comme en perfusion.

1 activités guidées

01 · Pourquoi ce chapitre

Une seule dose est rarement suffisante : on répète l'administration (ou l'on perfuse en continu) pour maintenir la concentration dans la fenêtre thérapeutique.

Mais répéter n'est pas anodin : tant qu'on redose avant élimination complète, le médicament s'accumule — jusqu'à un plateau. Comprendre ce qui fixe le niveau de ce plateau et le temps pour l'atteindre, c'est la base de toute posologie.

02 · Intuition

Reprenez l'image du réservoir : chaque dose le remplit d'un coup, et il se vide entre deux prises.

Si on redose avant qu'il soit vide, le niveau moyen monte. Mais plus la concentration monte, plus l'élimination (proportionnelle à la concentration) s'accélère — jusqu'à ce que ce qui sort égale ce qui entre. Le niveau se stabilise : c'est l'état d'équilibre (steady state).

03 · La formule décortiquée

La concentration moyenne à l'équilibre ne dépend que de la clairance et du débit de dose :

C_{ss,\text{moy}} = \frac{F\cdot\text{Dose}}{CL \cdot \tau} \qquad\text{et, en perfusion continue :}\qquad C_{ss} = \frac{R_0}{CL}

Le ratio d'accumulation (bolus IV) mesure l'empilement :

R_{ac} = \frac{1}{1 - e^{-k_e \tau}}

Enfin, la dose de charge remplit le réservoir d'un coup :

\text{Dose de charge} = C_{ss} \cdot V

Pour une voie extravasculaire, cette écriture suppose implicitement $F=1$ ; sinon on corrige par la biodisponibilité et le sel/la forme galénique selon le contexte.

Comment la lire

La métaphore de l'évier. Le robinet (débit de dose) remplit ; la bonde (clairance) vide. Le niveau d'équilibre dépend du rapport robinet/bonde — pas de la vitesse à laquelle on ouvre. Le temps de remplissage, lui, ne dépend que de la taille de la bonde (la demi-vie).

Côté maths. La fraction de l'équilibre atteinte après un temps $t$ suit une montée exponentielle miroir de la décroissance :

f(t) = 1 - e^{-k_e\,t} = 1 - 2^{-\,t/t_{1/2}}

En comptant en demi-vies (avec $t = n\cdot t_{1/2}$ , donc $f = 1 - 2^{-n}$ ) :

4 demi-vies → $1 - 2^{-4} =$ 94 %
5 demi-vies → $1 - 2^{-5} =$ 97 %
6 demi-vies → $1 - 2^{-6} =$ 98,5 %

En pratique, on considère l'équilibre « atteint » vers 4 à 5 demi-vies. Ce temps ne dépend que de la demi-vie : doubler la dose double la Css sans changer le temps d'atteinte — la dose fixe le niveau, pas la vitesse.

04 · Exemple concret

Réduisez $\tau$ de moitié : la Css moyenne double et l'accumulation grimpe. Réduisez la clairance (insuffisance rénale) : même schéma, mais Css plus haute — risque de toxicité.

En perfusion. On vise une Css de 10 mg/L avec une clairance CL = 2 L/h. Il faut donc un débit :

R_0 = C_{ss} \cdot CL = 10 \times 2 = 20 \text{ mg/h}

Si la demi-vie est de 12 h, l'équilibre n'est atteint qu'après ~4–5 t½, soit 2 à 3 jours. D'où l'intérêt d'une dose de charge si l'on veut être dans la fenêtre tout de suite : cochez l'option et observez — le plateau final est inchangé, seule l'entrée est accélérée.

05 · Piège fréquent

Ne confondez pas le niveau de l'équilibre et le temps pour l'atteindre.

06 · À retenir

Redoser avant élimination complète → accumulation jusqu'à un plateau : l'état d'équilibre (ce qui entre = ce qui sort).
Niveau : $C_{ss,\text{moy}} = F\cdot\text{Dose}/(CL\cdot\tau)$ ; en perfusion $C_{ss} = R_0/CL$ . La clairance et le débit de dose fixent le plateau.
Temps : ≈ 4 à 5 demi-vies, indépendant de la dose et du débit.
Dose de charge = $C_{ss}\cdot V$ : elle accélère l'entrée dans la fenêtre sans changer le plateau final.
La superposition (Css ∝ dose) suppose une cinétique linéaire ; sous saturation, il faut un modèle non linéaire.

Point de contrôle

Vérifiez votre compréhension

Q1. La concentration moyenne à l'équilibre vaut...

Q2. Le temps pour atteindre l'état d'équilibre dépend surtout de...

Q3. En perfusion continue, la concentration à l'équilibre vaut...

Q4. Une dose de charge sert à...

Exercices d'entraînement

Activités guidées

Cas en plusieurs étapes combinant calcul, interprétation et raisonnement.

Activité guidée · 10 min · Niveau 2

Exposition moyenne et accumulation

Calcul · InterprétationÀ commencer

Calculs

Problèmes numériques courts avec unités et correction immédiate.

Calcul

Doses répétées : 100 mg toutes les 8 h, CL = 5 L/h. Quelle est la Css moyenne ?

mg/L

Calcul

Bolus répétés, ke = 0,10 /h, intervalle τ = 8 h. Quel est le ratio d'accumulation Rac = 1/(1 − e^(−ke·τ)) ?

Calcul

On vise une Css de 10 mg/L avec CL = 2 L/h (perfusion). Quel débit R₀ (= Css·CL) ?

mg/h

Citer cette page

Berrah R. Doses répétées et état d'équilibre. PMx Explain, 2026. https://rberrah.github.io/pharmacometrie/chapitres/doses-repetees/

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