Le modèle de Cox et le hazard ratio

La brique de base n'est plus la survie cumulée $S(t)$ mais le risque instantané — le hazard — noté $h(t)$.

Intuitivement, $h(t)$ est la « vitesse » à laquelle l'événement frappe à l'instant $t$, parmi ceux qui y sont encore exposés (les survivants à $t$). C'est un taux conditionnel : « sachant qu'on est arrivé vivant jusqu'à $t$, quelle est l'intensité du risque juste maintenant ? »

Ce n'est pas une probabilité (il peut dépasser 1) mais un taux par unité de temps. Là où $S(t)$ décrit le cumul des survivants, $h(t)$ décrit le danger du moment.

Cox propose une écriture élégante. Le risque d'un individu se décompose en deux facteurs :

• $h_0(t)$ est le risque de base : le risque instantané d'un individu de référence (toutes covariables à 0). Il varie librement avec le temps — le modèle ne lui impose aucune forme.
• Le second facteur, exponentiel, multiplie ce risque de base selon les caractéristiques $x_1, \dots, x_k$ du patient.

L'astuce est là : l'effet des covariables multiplie le risque de base sans changer sa forme dans le temps. On appelle cela un modèle semi-paramétrique — on estime les $\beta$ sans jamais spécifier $h_0(t)$.

Comparons deux patients ne différant que par une variable (traité $x=1$ vs témoin $x=0$). Le risque de base $h_0(t)$ se simplifie dans le rapport :

Le hazard ratio est donc $e^{\beta}$, un nombre unique, indépendant du temps. Son interprétation :

• $\text{HR} = 1$ : aucun effet, mêmes risques.
• $\text{HR} < 1$ : effet protecteur. Un $\text{HR} = 0{,}70$ signifie un risque instantané réduit de 30 % ($1 - 0{,}70$) dans le groupe traité, à tout instant.
• $\text{HR} > 1$ : effet délétère. Un $\text{HR} = 1{,}40$ correspond à un risque augmenté de 40 %.

Exemple original. Un essai sur un anticoagulant donne $\text{HR} = 0{,}70$ pour la récidive thrombotique, avec un intervalle de confiance à 95 % de $[0{,}55 ; 0{,}89]$. Comme l'intervalle ne contient pas 1, la réduction de 30 % est significative.

La force du modèle de Cox est d'inclure plusieurs variables simultanément. Chaque $\beta$ — donc chaque HR — s'interprète « toutes choses égales par ailleurs », c'est-à-dire à valeur fixée des autres covariables.

C'est l'outil pour neutraliser les facteurs de confusion (chapitre G-6). Supposons un HR brut de 0,60 pour un traitement, très flatteur. Mais les patients traités étaient plus jeunes et moins sévères. En ajustant sur l'âge et le stade, le HR remonte à 0,82 : une partie du bénéfice apparent venait de la confusion. Le HR ajusté est l'estimation honnête de l'effet propre du traitement.

On peut aussi ajuster sur une exposition dépendante du temps, ce qui est la parade au biais de temps immortel (chapitre G-7).

Tout repose sur une hypothèse : le HR est constant dans le temps. Le rapport des risques entre deux groupes ne doit pas dériver au fil du suivi.

Elle est violée quand, par exemple, un traitement protège au début puis perd son effet, ou quand les courbes de survie se croisent. Un HR unique n'aurait alors plus de sens — il moyennerait des effets opposés.

Comment la vérifier ?

• Inspecter les courbes de Kaplan-Meier : elles doivent s'écarter régulièrement, sans se croiser.
• Examiner les résidus de Schoenfeld : ils ne doivent pas montrer de tendance temporelle.
• Tracer $\ln(-\ln \hat{S}(t))$ contre le temps : des courbes parallèles confirment la proportionnalité.

• Le modèle de Cox passe des courbes à un modèle du risque instantané $h(t) = h_0(t),e^{\beta_1 x_1 + \dots}$, sans imposer de forme au risque de base.
• Le hazard ratio vaut $\text{HR} = e^{\beta}$ : $\text{HR} = 0{,}70$ signifie −30 % de risque instantané, $\text{HR} > 1$ un risque accru ; $\text{HR} = 1$ pas d'effet.
• Un intervalle de confiance du HR qui exclut 1 rend l'effet significatif.
• L'ajustement multivarié neutralise les facteurs de confusion et fournit un HR « toutes choses égales par ailleurs ».
• Tout repose sur l'hypothèse des risques proportionnels (HR constant dans le temps) : à vérifier ; des courbes qui se croisent l'invalident.