Le biais de temps immortel

Le temps immortel est un intervalle de suivi pendant lequel, par construction de l'étude, l'événement étudié (souvent le décès) ne peut pas survenir.

Il apparaît typiquement entre l'inclusion et l'exposition : un patient est classé « exposé » à partir du moment où il reçoit le traitement, mais on lui attribue rétrospectivement tout le temps écoulé depuis son entrée dans l'étude. Or, pendant cette période initiale, il était nécessairement vivant — sinon il n'aurait jamais atteint le traitement.

Prenons une cohorte fictive de patients suivis après le diagnostic d'une maladie chronique. Un médicament d'entretien n'est délivré qu'à ceux qui reviennent en consultation, en moyenne 90 jours après le diagnostic.

• Groupe « traité » : patients ayant obtenu au moins une délivrance du médicament.
• Groupe « non traité » : les autres.

Le classement se fait a posteriori, sur toute la période depuis le diagnostic. Conséquence : pour figurer dans le groupe « traité », un patient devait être vivant au 90ᵉ jour. Ceux qui sont décédés dans les trois premiers mois tombent tous, mécaniquement, dans le groupe « non traité ».

Supposons qu'aucun des deux médicaments n'ait le moindre effet. On observe malgré tout :

Un écart de 14 points en faveur du traitement… entièrement produit par les 90 jours « immortels » offerts au groupe traité. Le médicament n'a rien fait : il a seulement servi d'étiquette apposée aux survivants.

Le sens de l'erreur n'est pas aléatoire : il est toujours favorable au groupe exposé.

Deux mécanismes agissent dans la même direction :

1. Décès mal attribués. Les patients morts avant de recevoir le traitement sont versés dans le groupe non traité, qui hérite ainsi d'un surcroît de décès précoces.
2. Temps de suivi mal attribué. Le groupe traité se voit créditer d'un temps de suivi sans risque (les jours précédant le traitement), ce qui abaisse artificiellement son taux d'événements par personne-temps.

Le résultat combine donc un numérateur allégé et un dénominateur alourdi côté traités : le hazard ratio apparent (chapitre G-9) plonge en dessous de 1, suggérant une protection fictive.

Le biais vient d'une erreur de découpage du temps, pas d'un manque de données. Les remèdes agissent sur la façon de compter.

• Faire partir l'horloge à l'exposition. Le suivi d'un patient traité commence le jour où il reçoit réellement le traitement, pas à l'inclusion. On efface ainsi la période immortelle.
• Traiter l'exposition comme une variable dépendante du temps. Le patient est compté « non exposé » tant qu'il n'a pas reçu le médicament, puis « exposé » ensuite. Le même individu contribue successivement aux deux groupes, chaque jour étant attribué à son statut réel ce jour-là. C'est la solution de référence dans le modèle de Cox.
• Design par cibles émulées (landmark analysis). On fixe une date-repère (par exemple 90 jours) et l'on ne conserve que les patients vivants à cette date, en les classant selon leur traitement reçu avant elle. Les deux groupes partent alors du même point, sans temps immortel.

• Le temps immortel est une période de suivi pendant laquelle l'événement ne peut pas survenir par construction, souvent entre l'inclusion et l'exposition.
• Attribué à tort au groupe exposé, il lui offre du temps sans risque et lui retire les décès précoces : il surestime toujours le bénéfice du traitement.
• Signature : le groupe « traité » doit avoir survécu assez longtemps pour être traité, donc être classé comme tel.
• Correction : faire débuter le suivi à l'exposition, modéliser l'exposition comme dépendante du temps, ou utiliser une analyse landmark.
• C'est un piège classique des études observationnelles ; un plus grand échantillon ne le corrige jamais.