Étapes ADME : le devenir du médicament

L'absorption (ou résorption) est le passage du médicament depuis son site d'administration vers la circulation générale.

• Par voie orale, il traverse la muqueuse intestinale puis le foie : c'est l'effet de premier passage hépatique (et intestinal), qui peut détruire une part de la dose avant qu'elle n'agisse.
• Facteurs : forme galénique, dissolution, liposolubilité, pH, transporteurs (P-glycoprotéine).

La distribution répartit le médicament entre le sang et les tissus.

• Dans le sang, une fraction est liée aux protéines plasmatiques (albumine pour les acides, alpha-1-glycoprotéine acide pour les bases) : seule la fraction libre est active et diffusible.
• La diffusion tissulaire dépend de la liposolubilité et des barrières (hémato-encéphalique, placentaire). Elle se quantifie par le volume de distribution.

La biotransformation (métabolisme), surtout hépatique, rend le médicament plus hydrosoluble pour l'éliminer.

• Phase I — fonctionnalisation (oxydation, réduction, hydrolyse), assurée par les cytochromes P450 (le CYP3A4 est l'isoenzyme la plus impliquée).
• Phase II — conjugaison (glucurono-, sulfo-conjugaison, acétylation), qui greffe une molécule hydrosoluble.

L'excrétion élimine le médicament et ses métabolites, principalement par le rein :

• filtration glomérulaire (fraction libre), sécrétion tubulaire active, et réabsorption tubulaire (dépend du pH urinaire et de l'ionisation) ;
• voie biliaire possible, avec cycle entéro-hépatique qui prolonge la présence du médicament.

Ne confondez pas les étapes qui déterminent la quantité qui agit et celles qui déterminent la durée.

• A = arrivée dans le sang ; D = répartition tissulaire et liaison protéique ; M = biotransformation hépatique (P450 en phase I, conjugaison en phase II) ; E = élimination surtout rénale.
• Seule la fraction libre est active.
• L'effet de premier passage abaisse la biodisponibilité orale.
• L'insuffisance rénale ou hépatique perturbe M et E → adapter la posologie.