Mécanismes et conséquences des mutations délétères

Une mutation ponctuelle est la substitution d'un nucléotide :

• transition : purine → purine ou pyrimidine → pyrimidine (A↔G, C↔T) ; c'est le type le plus fréquent, C→T en tête (désamination des cytosines méthylées des dinucléotides CpG, points chauds de mutation) ;
• transversion : purine ↔ pyrimidine.

Selon sa position, la substitution est faux sens (change l'acide aminé), non sens (crée un codon STOP → protéine tronquée) ou silencieuse. Une mutation ponctuelle correspond à un SNP si elle est fréquente dans la population.

• Délétions et insertions : elles résultent souvent de recombinaisons entre séquences répétées ou d'un dérapage de la polymérase lors de la réplication. Dans un exon codant, une délétion ou insertion dont le nombre de nucléotides n'est pas multiple de 3 provoque un décalage du cadre de lecture (frameshift) → protéine tronquée.
• Expansions de triplets : amplification instable d'un trinucléotide (ex. CGG dans le syndrome de l'X fragile) ; elles peuvent entraîner perte ou gain de fonction.
• Une mutation peut aussi affecter le promoteur, l'épissage (jonctions gt…ag) ou la polyadénylation.

• Perte de fonction : expression réduite ou protéine inactive. Causes variées : variant du promoteur, anomalie d'épissage, faux sens, non sens, frameshift, délétion complète du gène. On la retrouve dans la majorité des maladies récessives et dans les maladies dominantes par haplo-insuffisance.
• Gain de fonction : effet dominant négatif (le produit muté gêne la protéine normale), nouvelle propriété, surexpression ou protéine toxique. Associé à des maladies dominantes.

• Mutation de novo : apparue dans une cellule germinale parentale ; la maladie ne récidive habituellement pas dans la fratrie.
• Mosaïque : plusieurs populations cellulaires issues d'un même zygote ; une mosaïque somatique explique une expression variable.
• Empreinte parentale : marques épigénétiques (méthylation CpG) posées dans les cellules germinales, donnant une expression monoallélique selon l'origine parentale. Un gène soumis à empreinte paternelle est inactif sur le chromosome paternel.
• Disomie uniparentale : deux chromosomes hérités d'un seul parent ; peut révéler une maladie récessive ou une pathologie d'empreinte, avec un caryotype normal.

• Ponctuelles : transition (A↔G, C↔T, C→T la plus fréquente) ou transversion ; faux sens, non sens, silencieuse.
• Indel non multiple de 3 dans un exon → frameshift → protéine tronquée ; expansions de triplets instables.
• Perte de fonction : récessives et dominantes par haplo-insuffisance ; gain de fonction : dominantes (dominant négatif).
• De novo, mosaïques, empreinte parentale et disomie uniparentale modulent l'expression et la transmission.